Horizon ERN "ReVCitReScArCe - Researchers' Night for Citizens & Researchers' Meeting for Science and Art Centers / Vatandaşlar için Araştırmacılar Gecesi & Bilim Sanat Merkezleri için Araştırmacılar Buluşması"
"AKILCI İLAÇ KULLANIMI"
12.02.2024 – 12.12.2024 RUKİYE NALAN TİFTİK
İnsan kondrosit hücrelerinde IL-1β ile indüklenmiş inflamatuvar, katabolik ve apopitotik süreçlerde mTORK2’nin rolü
Osteoartrit (OA); genetik, mekanik ve biyokimyasal faktörlerin etkisi ile eklemlerde progresif kıkırdak yıkımı, subkondral skleroz, sinovyal membran ve eklem kapsülünde bir dizi biyokimyasal ve morfolojik değişikliklerle belirgin dejeneratif bir hastalıktır. Önerilen bu projede, bir in vitro osteoartrit (OA) modeli olan insan kondrosit hücre kültüründe interlökin (IL)-1β ile indüklenen ve κB inhibitörü (IκB)-α/nükleer faktör-κB (nuclear factor-κB; NF-κB) yolu etkinliği aracılığıyla gelişebilecek inflamasyon, katabolik yanıtlar ve apopitoz süreçlerinde rapamisinin memelilerdeki hedef kompleksi (mTORK) 2’nin katkısının bulunup bulunmadığı ilk kez çalışılacak olup, beraberinde OA patojenezinde tetiklenen bu süreçlerde rol oynayan IL-6 ve tümör nekrozlaştırıcı faktör (TNF)-α, matriks metalloproteinaz (MMP) 13 ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ile kaspaz-3 ve B-cell lymphoma 2-associated X (Bax) proteininindeki değişikliklerin seçici mTORK2 inhibitörü JR-AB2-011 kullanılarak araştırılması amaçlanmıştır. Kondrositler % 80 oranında konfluet olana kadar altılı wellerde kültüre edilecek (20000/well). Hücreler JR-AB2-011 (50, 100, 250 µM) varlığında ve yokluğunda proinflamatuvar bir sitokin olan IL-1β (2 ng/ml, 24 saat) ile inkübe edilecektir. 24 saatin sonunda hücrelerin tampon çözeltisinde parçalanması ile edilen hücre lizatlarında rictor, Akt, IκB-α, NF-κB p65, TNF-α, IL-6, MMP13, iNOS, kaspaz-3 ve Bax proteinlerinin ekspresyonları ve/veya fosforilasyonları ölçülecektir. Bu projeden elde edilecek sonuçlar, kondrositlerde IL-1β ile oluşturulan, in vitro OA modeli ile OA patogenezine katkısının olduğu düşünülen inflamatuvar, katabolik ve apopitotik süreçlerde mTORK2’nin rolüne dair ilk literatür bilgisini oluşturacaktır. Bu projenin tamamlanması halinde elde edilecek veriler doğrultusunda, patogenezi tam olarak bilinmeyen ve halen hastalığı modifiye edici etkili bir tedavisi mevcut olmayan OA’nın tedavisinde veya önlenmesinde başarının artırılmasına yönelik olarak daha seçici yeni stratejilerin geliştirilebilmesine yönelik bilimsel ve sosyo-ekonomik açılardan katkıda bulunulabilecektir.
31.07.2023 – RUKİYE NALAN TİFTİK, SEYHAN ŞAHAN FIRAT, MERYEM TEMİZ REŞİTOĞLU, AYÇA AKTAŞ ŞÜKÜROĞLU
OVARİAN SERÖZ KİSTADENOKARSİNOMA (SKOV-3) HÜCRE HATTINDA CİSPLATİNİN ETKİNLİĞİNE, RHO/RHOKİNAZ YOLAĞININ OLASI KATKISI
Overler, neoplazmlar dışında seyrek olan birincil hastalık bölgesidir ve malign tutulumları ölümcüldür. Over kökenli kanserlerin farklı histogenetik tipleri ve şekilleri bulunmaktadır. Bunun nedeni overi oluşturan multiple potansiyel yüzey (çölomik) örtücü epitel, totipotansiyel germ hücreleri ve multipotansiyel seks kord-stromal hücreleri gibi farklı hücre tiplerinden kaynaklanmasıdır. SKOV-3, ovarial seröz kistadenokarsinoma hücre hattıdır. Yüzey epiteli stromal tümörler grubuna girmektedir. Pelvis içinde yayılma ve asit sıvısı birikimi ile birlikte tümör hücreleri periton boşluğuna implante olma eğilimindedirler. Bölgesel lenf nodlarına yayılım sıktır. Fakat uzak lenfatik ve hematojen metastazlar seyrek olarak görülür. Yumurtalık kanseri tedavisindeki önemli bir nokta tümörlerin platine duyarlılığıdır. Platin kompleksleri kanserlerin adjuvant tedavisi olarak kullanılır. Amaç tümör hücresi ölümünü indüklemektir ve en yaygın kullanılanı sisplatindir. Platin bileşikleri, testis, yumurtalık, mesane, baş-boyun, yemek borusu, küçük hücreli ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, meme, rahim ağzı, mide ve prostat kanseri, Hodgkin ve Non-hodgkin lenfoma, nöroblastom, sarkom, multiple myelom, melanom ve mezotelyoma tedavisinde kullanılır. Hücreye giren bütün platinleyici ajanlar, klor ya da oksalat iyonlarını kaybederek iki su molekülü kazanmakta ve bu şekilde hücre içindeki diğer nükleofilik moleküller (DNA, RNA, proteinler) ile etkileşebilir duruma gelmektedirler. Cisplatinin antitümör etkisi, DNA’ya bağlanarak adduct formlarını oluşturmasıyla başlamaktadır. “Adduct” sisplatinin bağlanması ile normal yapısı bozularak bükülmüş DNA zinciri oluşması anlamına gelmektedir. Meydana gelen hasar normal transkripsiyonu ve/veya replikasyonu engelleyerek, kanser hücresinin ölümüne neden olan sitotoksik süreçleri tetiklemektedir. Rho nun down stream efektörü olan ve ROCK1 ve ROCK2 olarak da adlandırılan Rho kinazlar, köken olarak RhoA-GTP etkileşimli proteinler olarak izole edilmiştir. Rho/Rho kinaz yolunun hücre invazyonu, metastazı, hücre-hücre yapışması, düz kas kasılması, sitokinez ve mitozda yer aldığı düşünülmektedir. Yumurtalık kanseri hastalarının asit ve plazmasında yüksek düzeyde bulunan biyoaktif bir fosfolipid olan lizofosfatidik asidin (LPA) Rho kinaz yolağının aktivasyonu yolu ile hücre canlılığı, proliferasyon, migrasyon ve adhezyonunda etkisi olduğu bilinmektedir. Rho/ROCK yolağının, kanser tedavisinin gelişimi için önemli bir moleküler hedef olduğu yapılan birçok çalışma ile gösterilmiştir. Protein kinaz inhibitörleri, sinyal iletiminde spesifik bir protein kinazın katılımını doğrulamak veya tahmin etmek için yaygın olarak kullanılmıştır. Fasudil (1-[5-isokuinolinsülfonil]-homopiperazin; HA-1077), subaraknoid kanama sonrası vazospazmın önlenmesi için Japonya'da klinik kullanım için onaylanmış ROCK inhibitörü bir ilaçtır. Fasudil'in insan ve sıçan tümör modellerinde tümör ilerlemesini de engellediği gösterilmiştir. Aynı zamanda başka bir ovarian kanser tipi olan Caov-3 hücrelerinde LPA ile Rho-kinaz yolağını aktive ettikten sonra proliferasyon, invazyonu ve migrasyonu inhibe ettiği de gösterilmiştir. C3 transferaz olarak da ifade edilen C3 ekzoenzim, clostridium botulinumdan türetilen ADP-ribosiltransferaz ailesine ait tek zincirli bir proteindir. Küçük Rho guanozin trifosfat hidrolazları Rho A, ve C’nin seçici bir inhibitörü olarak işlev görür. C3, 41. pozisyonda aminoasit asparaginde ADP-ribosilasyon yoluyla Rho GTPaz’ ı etkisiz hal
15.06.2022 – 15.12.2023 RUKİYE NALAN TİFTİK
İnsan kondrositlerinde IL-1β ile indüklenmiş inflamasyonda Rho-Kinaz’ın rolünün araştırılması: IkB-α/NF-kB yolağına katkısı
03.07.2017 – 13.08.2021
Sıçan Arka Bacak Damar Yatağı Perfüzyon Basıncının Kontrolüne Rho/Rho-kinaz Yolağının Katkısı
İnsan çizgili kasları vücudumuzdaki en büyük organdır ve post-mitotik çok çekirdekli miyofibrillerden oluşmaktadır. Hareketlerin oluşmasında ve kontrolünde görev yaparken, aynı zamanda kardiyovasküler sistemin homeostazına da katkıda bulunur. Egzersiz sonrası kan basıncında belirgin bir düşme görülür (egzersiz-sonrası-hipotansiyon). Bu fenomenin oluşmasında, egzersiz sonrası kardiyak outputtaki değişmeler ve vasküler direnç düşmesinin etkili olabileceği bildirilmiştir [1]. Bu her iki parametreye, cilt vazodilatasyonu (termoregülayon) [2], kan volumündeki düşme [1,3], sempatik ve afferent sinir aktivitesindeki değişiklikler [4,5,6] aracılık edebilir. Diğer taraftan çizgili kasların elektrikle uyarılması, egzersiz sırasında görülenlere benzer kardiyovasküler değişikliklere neden olur. Örneğin gastrokinemus ve biseps femoris kasının elektriksel stimülasyon sonrası kan basıncında uzun süreli bir düşme meydana gelir; buna serotonerjik ve endojen opioid sistemin katkı yaptığı bildirilmiştir [6]. Yaşlı sıçanlarda egzersizi taklit etmek amacıyla yapılan intralüminal basınç artışı, iskelet kasını besleyen arterlerin vazokonstriktörlere verilen azalmış yanıtını tersine çevirmektedir, bu faydalı etkiye Rho-kinaz (ROCK) enzimi aracılık eder [7]. Egzersizin aterosklereoza karşı kalp damar sistemini koruyucu etkisi olduğu uzun süredir kabul edilmektedir ve bu koruyucu etki, Rho/ROCK sinyal yolağının inhibisyonu ile benzer etkide olduğu bildirilmiştir [8]. Ayrıca ağır egzersiz sonrasında görülebilen kardiyak hipertrofi, apoptosis, fibrozis ve ilişkili diğer patolojilere RhoA/ROCK yolağının aracılık ettiği ve ROCK inhibitörü fasudil ile önlenebildiği gösterilmiştir [9,10]. RhoA ve ROCK proteinleri iskelet kasında bulunur ve diferansiyasyona ve kasın hipertrofik yanıtlarına ve myoblast füzyonuna aracılık eder [11,12,13,14,15]. Ayrıca çizgili kasın gelişiminde ve bütünlüğünün sürdürülmesinde de kilit role sahiptir. Bunlardan RhoA, miyogenezi stimüle eder ve çizgili kasın farklılaşmasını [12,16,17] ve myoblastların canlılığını sağlar [18]. RhoA, başta ROCK ve sitron kinaz olmak üzere çeşitli alt efektörleri aktive ederek fizyolojik, farmakolojik ve patofizyolojik etkilerini meydana getirir [19]. Diğer taraftan, hipertansiyon, artmış kan basıncı ile karakterize ve pek çok ilişkili komplikasyona neden olan önemli bir kardiyovaküler hastalıktır. Çok çeşitli sinyal yolaklar hipertansiyonun patofizyolojisine karışırken, artmış vasküler rezistansa aracılık eden genel bir moleküler mekanizma henüz tanımlanamamıştır. Kalsiyum duyarlığında rol oynadığı bilinen Rho/ROCK yolağının damar düz kasın tonusunun düzenlenmesine esaslı katkı yaptığı pek çok çalışmayla gösterilmiştir [20,21]. Bu yolak, neredeyse tüm düz kaslı yapıların kasılmasına aracılık eder ve bu yolağın inhibisyonu vazodilatasyon [22,23,24,25], düz kaslı yapılarda spazmolitik etki [26,27,28,29,30], penis ereksiyonu [31,32] ve vas deferenste miyojenik ve elektriksel aktivitenin süpresyonu ile [33] sonuçlanır. ROCK inhibitörlerinin mezenterik arter damar yatağı perfüzyon basıncını düşürdüğünü ve mezenterik damarların ROCK enzimini eksprese ettiğini daha önce gösterdik [21,34]. Ancak Rho-kinaz enzim inhibitörlerinin çizgili kas damar yatağı perfüzyon basıncı üzerine etkisi henüz araştırılmamıştır. Dahası, elektriksel uyarı ile kas kasılması gerçekleşirken perfüzyon basıncının nasıl etkilendiği ve ROCK inhibitörlerin etkinliğinin ne ölçüde değiştiği halen test edilmemiştir. Do
01.06.2018 – 01.06.2020 KANSU BÜYÜKAFŞAR, RUKİYE NALAN TİFTİK
Rho/Rho-Kinaz Sinyal İleti Mekanizmasının Endometrium Adenokarsinoma (HEC-1A) Hücre Hattında Proliferasyon, Migrasyonu ve İnvazyon Üzerine Etkisi
05.11.2012 – 14.12.2016
İnce Barsaklarda İskemi ve Reperfüzyon Uygulanan Deneklerde Rho Kinaz İnhibitörü Y 27632 Uygulamasının Kan ve Doku Lipid Peroksidasyonu ROCK Ekspresyonu ve İleal Patoloji Üzerine Etkisi
06.04.2012 – 06.12.2012
Sıçan koroner mikrovasküler endotel hücre kültüründe estradiol ile oluşturulan Rho kinaz enzim up regülasyonun özelliklerinin araştırılması
10.09.2009 – 10.09.2011 KANSU BÜYÜKAFŞAR, RUKİYE NALAN TİFTİK, AKİF HAKAN KURT
İnsan Eritrositlerinde Rho Rho-kinaz sinyal ileti Mekanizmasının Fonksiyonel Önemi
11.12.2007 – 11.12.2009 KANSU BÜYÜKAFŞAR, RUKİYE NALAN TİFTİK, OĞUZ KERİM BAŞKURT
İnce Barsaklarda İskemi ve Reperfüzyon Uygulanan Deneklerde Rho-kinaz inhibitörü Y-27632 Uygulamasının kan ve doku lipid pereksiyonu, ROCK ve ekspreyonu ve ileal patoloji üzerine etkisi
25.12.2007 – 25.08.2008 MUSTAFA MUSA DİRLİK, RUKİYE NALAN TİFTİK, HAKAN CANBAZ, KANSU BÜYÜKAFŞAR, LÜLÜFER TAMER
Rat Embriyoner Hücre Kültüründe Alkol ile İndüklenen Apoptozis Üzerine statinlerin ve Rho Kinaz İnhibitörlerinin Etkisi
30.05.2006 – 30.05.2008 İSMAİL ÜN, RUKİYE NALAN TİFTİK, AKİF HAKAN KURT, KANSU BÜYÜKAFŞAR
Asetilsalisilik Asid (Aspirin) ve Rho Kinaz İnhibitörü Y-27632 Kombinasyonunun İnsan Nöroblastoma ve Lösemi Hücre Serileri Üzerine Etkilerinin Araştırılması
.
09.01.2006 – 09.01.2008 NURCAN ARAS, RUKİYE NALAN TİFTİK, EBRU DERİCİ EKER, AHMET ATA ÖZÇİMEN
Sıçan Kroner Mikrovasküler Endotel Hücre Kültüründe Androjenik ve Östrojenik Hormonların Rho-Kinaz Enzim Ekspresyonu Üzerine Etkisi
08.12.2006 – 08.12.2007 KANSU BÜYÜKAFŞAR, RUKİYE NALAN TİFTİK, İSMAİL ÜN, AKİF HAKAN KURT
İnsan Safra Kesesi Kontaktil Aktivitesinde Rho/Rho-kinaz Sinyalizasyonunun Olası Rolü
21.12.2005 – 21.12.2006 KANSU BÜYÜKAFŞAR, RUKİYE NALAN TİFTİK, TAMER AKÇA, SÜHA AYDIN
Sıçan Koroner Mikrovasküler Endotel Hücre Kültüründe Rho/Rho-kinaz yolağı ve Nitrik Oksid (NO) İlişkisi
01.03.2004 – 01.09.2004